Mikan Sakura, ein freundliches, aber leicht naives Mädchen, wächst in einem kleinen Dorf im Nirgendwo auf. Nach einiger Zeit trifft sie auf das Mädchen Hotaru Imai in ihrer Klasse und die beiden werden dicke Freunde. Plötzlich, ohne große Vorwarnung, wechselt Hotaru an eine Schule in Tokio, worüber Mikan todunglücklich ist. Sie sieht nicht ein, dass beide getrennt leben sollten und packt ihre sieben Sachen, um ihrer Freundin zu folgen. In Tokio angekommen, muss Mikan feststellen, dass es sich bei Hotarus Schule um ein Internat handelt, besser bekannt als "Alice Academy" oder "Gakuen Alice" und für Kinder mit außergewöhnlichen Begabungen ist. "Alice" ist eine angeborene Gabe und Leute mit einer solchen werden vom Staat strengstens geschützt, dessen Hauptaufgabe der "Alice Academy" es ist. Da das Glück auf Mikans Seite ist, wird sie auch prompt vom gutaussehenden Lehrer Narumi an der Eliteschule angemeldet, den sie vor der Academy trifft. Alle dortigen Schüler haben ganz besondere, bizarre Fähigkeiten. Wird Mikan auf der neuen Schule zurechtkommen und wird sie herausfinden, was ihr eigenes Alice ist?