Domestic na Kanojo handelt von dem Oberschüler Natsuo Fujii, der eines Tages seine Jungfräulichkeit an ein Mädchen verlor, das er nur wenige Stunden zuvor kennenlernte. Rui Tachibana, so der Name der jungen Dame, wollte jedoch lediglich ein wenig Erfahrung sammeln und drängte Natsuo dazu, mit ihr ins Bett zu steigen, obwohl sie keine wirklichen Gefühle für ihn hegte. Nach dem Akt hat er allerdings ein schlechtes Gewissen, da er denkt, seinen Schwarm Hina Tachibana betrogen zu haben. Wie sich herausstellt sind die beiden Mädchen auch noch Geschwister und müssen aufgrund der arrangierten Ehe zwischen ihm und seiner Angebeteten, ins Haus des Jungen ziehen. Doch wie wird sich die Beziehung der drei weiterentwickeln ...?