Comic Girls handelt von der 15-jährigen Oberschülerin und Manga-Zeichnerin Kaoruko Moeta, welche eher unter ihrem Pseudonym Chaos bekannt ist. Als sie aufgrund einer Leserumfrage den letzten Platz erreicht, schlägt Kaorukos Redakteur ihr vor, ein Mädchen-Wohnheim für Manga-Zeichner zu besuchen. Dort angekommen, schließt sie auch gleich Freundschaften mit ihren drei Mitbewohnerinnen, die da wären: Koyume Koizuka, welche sich auf Shoujo-Manga spezialisiert hat, Ruki Irokawa, die hauptsächlich Romanzen für Jugendliche zeichnet sowie Shounen-Mangaka Tsubasa Katsuki. Gemeinsam streben die vier das Ziel an, eines Tages erfolgreiche Manga-Zeichnerinnen zu werden und unterstützen sich dabei auch gegenseitig.