Der Anime spielt in einer fiktiven Welt in der Menschen mit Dämonen, den sogenannten Yomas, zusammenleben. Diese Monster ernähren sich von menschlichen Innereien und leben versteckt unter den Menschen bis sie ihr Hunger zu neuen Angriffen treibt. Eine Gruppe mächtiger Kriegerinnen bildet eine namenlose Organisation, um die Menschen vor diesen Dämonen zu beschützen und zu befreien. Diese Kriegerinnen werden nach ihren mächtigen Schwertern, den Claymores, benannt. Sie haben sich mit dem Fleisch und Blut der Dämonen verbunden und sind zu Mischwesen, halb Yoma - halb Mensch, geworden. Von Yoma terrorisierte Dörfer können die Claymores anheuern und um ihren Schutz bitten.

Die Geschichte um Claymore handelt von den Abenteuern der schönen Kriegerin Clare, welche gegen Dämonen kämpft und sich dabei gleichzeitig an den Rest ihrer Menschlichkeit klammern muss.

Auf ihrer Reise begegnet sie dem Waisenjungen Raki, dessen Familie einem Yoma zum Opfer fiel. Nachdem Clare ihn vor dem sicheren Tod durch den Yoma bewahrt, verbannt ihn sein Dorf und er schließt sich der Kriegerin an.

Gemeinsam machen sie sich auf den langen Weg durch die Welt von Claymore, die so einige Gefahren und Herausforderungen für sie bereit hält.