Blame! ist eine animierte Adaption des gleichnamigen Mangas von Tsutomu Nihei und spielt in einer Dystopie, in der der Hauptcharakter Killy nach menschlichen Genen sucht, um auf eine ansonsten unzugängliche Datenbank zugreifen zu können. In den Überresten einer futuristischen Zivilisation kämpft sich der wortkarge Killy, ausgestattet mit einer einzigartigen Waffe, durch die von blutrünstigen Maschinen bevölkerten Ruinen. Er befindet sich auf der Suche nach menschlichen Genen, die einst beim Aufbau dieser ausufernden Zivilisation halfen, doch durch einen Virusbefall zu ihrem Untergang führten. Während seiner Mission trifft Killy auf viele kleinere Lager mit Überlebenden, die ihm den Weg weisen und mehr über seine Welt beibringen.