Nachdem die junge Schülerin Madoka Kaname eines Morgens von ihrem kleinen Bruder aus einem merkwürdigen Traum gerissen wird, geht sie wie gewöhnlich mit ihren Freundinnen zur Schule. Dort stellt sie jedoch fest, dass das Mädchen, das ihr kurz zuvor im Traum begegnete, ihre neue Mitschülerin Homura Akemi ist. Als sie am Nachmittag mit ihrer Freundin Sayaka Miki in einen Musikladen geht, hört sie plötzlich eine um Hilfe bittende Stimme. Als sie der Stimme folgt, findet sie ein verwundetes, magisches Wesen namens Kyubey, das von der neuen Mitschülerin gejagt wurde. Als sie Homura das magische Wesen nicht übergeben will, schlittert Madoka nach und nach weiter in mysteriöse Parallelwelten, in denen Magical Girls gegen böse Hexen kämpfen. Werden sich Madoka und ihre Freundin Sayaka an den Rat ihrer Beschützerin halten und darauf verzichten, ebenfalls Magical Girls zu werden, oder entgegen der Empfehlung das verlockende Angebot annehmen?