Dies ist die Anime-Adaption zum Cartoon-Klassiker Powerpuff Girls, zu dem selbst Marilyn Manson einen Song geschrieben hat. Im Gegensatz zur Originalserie wird bei Powerpuff Girls Z nicht nur die Entstehung der Mädchen, deren Geschichte von der des Originals abweicht, sondern auch die der Bösewichte thematisiert. Bei hochenergetischen Experimenten des Professors und seines Sohnes entstand durch einen Unfall die Chemikalie Z, eine Weiterentwicklung der Chemikalie X. Als dann plötzlich ein Eisberg in der Bucht von Tokyo auftaucht, vernichtet Ken diesen mit der Chemikalie Z. Beim Aufprall entstanden drei weiße und einige schwarze Lichter. Die drei dreizehnjährigen Mädchen Momoko, Kaoru und Miyako kommen in Kontakt mit den weißen Lichtern und haben somit die Fähigkeit, sich in die sogenannten Powerpuff Girls zu verwandeln und die Welt zu beschützen. Die seltsame Erscheinung am Himmel birgt jedoch auch Gefahren, denn die schwarzen Lichter lösen bei der Bevölkerung Tokyos verheerende Folgen aus und das ist noch nicht alles. In den Tiefen eines Kellers wartet eine noch ältere und finsterere dunkle Macht darauf, dass ihr Tag kommen mag …